La coroideremia, conosciuta anche con il nome di retinite pigmentosa, fa parte dello spettro di malattie genetiche ereditarie che colpiscono la vista. Al giorno d’oggi è considerata la causa più comune di cecità non trattabile nei giovani. Nel 2017, l’EMA ha approvato la prima terapia genica per una questa grave patologia oculare, grazie ai risultati positivi emersi dal primo trial clinico condotto sulla terapia genica per la coroideremia, riportati sulla rivista Nature Medicine(1). Lo studio ha avuto luogo negli ospedali della Oxford University NHS Foundation Trust ed è sponsorizzato da Nightstar Thherapeutics, una società spin-out anch’essa dell’Università di Oxford. La ricerca ha ricevuto il supporto del Centro di ricerca biomedica NIHR.
Che cos’è. La coroideremia(2) o retinite pigmentosa, è una condizione genetica ereditaria, caratterizzata da una progressiva perdita della vista, che colpisce principalmente i maschi, poiché viene ereditata in pattern recessivo legato all’X.
Il primo sintomo di questa condizione è, di solito, la cecità notturna, una compromissione della visione durante le ore di buio, che può incominciare già nella prima infanzia. Il sintomo successivo si manifesta con un progressivo restringimento del campo visivo, la cosiddetta visione a tunnel, e con una diminuzione dell’acuità visiva, che sarebbe la capacità di mettere a fuoco i dettagli.
Questi problemi alla vista sono dovuti ad una progressiva e costante atrofia nelle cellule del tessuto sensibile alla luce, che riveste la retina e la coroide, una delicata rete di vasi sanguigni. La retinite pigmentosa è una malattia degenerativa, la cui progressione varia tra gli individui affetti, ma, in ogni caso, tutti gli individui con questa condizione svilupperanno prima o poi cecità, i più “fortunati” nella tarda età adulta.
A livello genetico, questa malattia è causata da più di 300 mutazioni nel gene RPGR, localizzato sul cromosoma X. Il gene RPGR fornisce istruzione per una proteina essenziale per la visione normale. Anche se le funzioni precise di questa proteina non sono ancora del tutto chiare, si ritiene che questa giochi un ruolo fondamentale in strutture chiamate ciglia. Le ciglia sono microscopiche proiezioni presenti sulla superficie di molte cellule. Sono coinvolte nei movimenti cellulari e si occupano di mandare segnali chimici importanti, come quelli che servono per elaborare gli input sensoriali, compreso l’udito, l’olfatto e, appunto, la vista.
Le mutazioni del gene RPGR rappresentano circa il 70% di tutti i casi di retinite pigmentosa legata all’X. La maggior parte di esse si verificano nell’esone ORF15 della proteina RPGR e di solito provocano una proteina anormalmente breve e malfunzionante. Cambiamenti nella struttura della proteina RPGR possono alterare la normale funzione delle ciglia nelle cellule dei fotorecettori, causando tutti i sintomi sopra descritti.
La prevalenza della coroideremia è stimata in 1 su 50.000 a 100.000 persone e si ritiene rappresenti approssimativamente il 4% percento di ogni cecità. Tuttavia, è probabile che questa condizione rimanga sottodiagnosticata poiché i suoi sintomi vengono spesso confusi con altri disturbi dell’occhio.
La terapia genica. Il 16 marzo 2017, un ventinovenne inglese è diventato il primo paziente con retinite pigmentosa legata all’X a sottoporsi a terapia genica. L’operazione ha avuto luogo presso l’Oxford Eye Hospital, che fa parte degli ospedali della Oxford University NHS Foundation Trust.
La terapia genica utilizza un vettore virale per l’inserimento della copia corretta del gene difettoso nelle cellule. Sfortunatamente, il gene RPGR, coinvolto nella retinite pigmentosa, è altamente instabile, quindi, per renderlo adatto all’uso in terapia genica, un gruppo di ricerca guidato dal professor Robert MacLaren dell’Università di Oxford ha riprogrammato il gene RPGR per conferirgli maggiore stabilità, ma in modo da non influire sulla sua funzione. Ciò ha permesso al gene di essere integrato, tramite espressione in vettore virale, in modo affidabile nel genoma delle cellule della retina.
Lo studio. L’attuale studio è il primo al mondo a testare un trattamento per la retinite pigmentosa causata dal malfunzionamento della proteina RPGR.
Esso, iniziato nel 2011 presso l’Oxford Eye Hospital, ha coinvolto 14 pazienti, sottoposti ad una singola iniezione nella parte posteriore dell’occhio del vettore virale modificato con il gene RPGR funzionante. Durante il follow-up, si è osservato un miglioramento complessivo della vista nel gruppo di pazienti. Inoltre, di tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento senza complicazioni, il 100% ha ottenuto o mantenuto la vista per almeno i successivi 5 anni.
Il risultato è significativo se comparato con il gruppo di controllo, in cui, nello stesso periodo, solo il 25% dei non trattati manteneva la vista. Infine, la terapia genica è stata generalmente ben tollerata e non ci sono stati problemi di sicurezza significativi.
Terapia genica globale. A seguito del successo ottenuto ad Oxford, è stato organizzato un successivo studio di ampiezza internazionale, che ha coinvolto oltre 100 pazienti in nove paesi dell’UE e del Nord America.
A prendere le redini di questa più ampia sperimentazione sono state Nightstar Therapeutics e Syncona, con l’obiettivo di sviluppare ulteriormente il trattamento. In caso di esito positivo, al follow-up potrebbe seguire l’approvazione formale della terapia genetica da parte degli organismi regolatori competenti in tutto il mondo.
Il concetto di terapia genica è quello di correggere le malattie ereditarie a livello del DNA e quindi, in caso di successo, sarebbe sufficiente sottoporsi al trattamento per una sola volta nella vita, per guarire completamente. I risultati dello studio di Oxford supportano quest’idea, ovvero che una singola correzione genica possa avere effetti benefici a lungo termine sulle cellule nervose della retina, per prevenire la cecità.
Il Dott. Neil Ebenezer, Direttore del Dipartimento in cui è avvenuto lo studio, ha dichiarato: “Siamo lieti di essere parte di questa svolta, considerando che porterà enormi benefici in futuro: inoltre, questa tecnica potrà essere ampiamente applicata ad una serie di altre condizioni, in tutto il mondo”. E’ proprio grazie alla pubblicazione su Nature dei risultati di questo studio che Syncona ha deciso di collaborare con l’Università di Oxford per fondare e costruire Nightstar Therapeutics, auspicando di estendere la terapia genica ad altre patologie, con l’ambizioso obiettivo di avviare nuovi trial clinici per trattamenti in grado di trasformare radicalmente la vita dei pazienti affetti da patologie attualmente incurabili, in qualsiasi luogo si trovino.
